Способность к обучению с первого раза была особенно хорошо развита у знаменитого российского мнемониста Соломона Вениаминовича Шерешевского, который, казалось, никогда, даже после десяти с лишним лет, не забывал ничего, что запомнил с первого раза. Соломон Шерешевский стал работать на эстраде мнемонистом, поражая зрителей своей памятью. Он обладал феноменальной способностью запоминать ряды слов, таблицы цифр, длинные бессмысленные формулы, фразы незнакомого языка.

В большинстве случаев мог безошибочно вспомнить те же самые ряды слов, формулы, фразы через несколько лет. Пределы его памяти по объёму и длительности не прослеживались. Память Шерешевского была построена прежде всего на спонтанных синестетических ассоциациях. Слова для него были образами с добавлением различных вкусовых, зрительных и осязательных ощущений. Кроме синестезии Шерешевский для запоминания использовал и мнемотехнику. Так, запоминая ряд слов, их образы Шерешевский мысленно расставлял вдоль хорошо знакомой улицы Москвы или родного Торжка, как бы прогуливаясь по ней.

При вспоминании он мог не заметить образ слова и пропустить его, но редко ошибался в самом слове. Несмотря на свою удивительную память сам Шерешевский не раз отмечал, что он плохо запоминает лица, поскольку они кажутся ему слишком изменчивыми. Знаменитую «цветную» память Шерешевского исследовал Александр Лурия. Алекса́ндр Рома́нович Лу́рия (1902 -1977) — советский психолог и врач-невропатолог, один из основателей нейропсихологии.

Эрик Кандель в своей книге “В поисках памяти” пишет: долговременная память требует кодирования новой информации и консолидации, то есть перевода на более постоянное хранение. Установив, что для долговременной памяти требуется отрастание новых синаптических связей, мы получили некоторое представление о том, какую форму имеет это более постоянное хранение. Но мы по-прежнему не разобрались в промежуточных молекулярно-генетических этапах, то есть в самой природе консолидации памяти. Как мимолетные кратковременные воспоминания преобразуются в устойчивые долговременные? Согласно модели Жакоба и Моно, сигналы из среды, окружающей клетку, могут активировать гены регуляторных белков, которые включают гены, кодирующие определенные структурные белки.

Поэтому мы с Гелетом решили узнать, не задействованы ли в ключевом этапе перехода памяти из кратковременной в долговременную при сенсибилизации какие-то аналогичные сигналы и аналогичные регуляторные белки. Мы хотели знать, не потому ли для долговременной памяти при сенсибилизации важно повторение, что оно обеспечивает передачу сигналов в ядро, вызывая активацию генов, кодирующих регуляторные белки, которые, в свою очередь, включают структурные гены, необходимые для отрастания новых синаптических связей. Если так, то консолидационная фаза работы памяти могла оказаться тем интервалом, который требуется регуляторным белкам для включения структурных генов. Тем самым мы предлагали генетическое объяснение того, что блокировка синтеза новых белков на определенном критическом промежутке времени (во время и вскоре после обучения) блокирует и отрастание новых синаптических связей, и преобразование кратковременной памяти в долговременную. Мы предположили, что, блокируя синтез белков, мы препятствуем экспрессии генов, кодирующих белки, необходимые для роста синаптических связей и тем самым для формирования долговременной памяти. Мы обобщили свои представления в теоретической обзорной статье «Вкратце о долговременной памяти», опубликованной в 1986 году в журнале Nature.

В этой статье мы высказали предположение, что если для преобразования связанной с определенным синапсом кратковременной памяти в долговременную требуется экспрессия генов, то синапс в ходе обучения должен посылать в ядро клетки какой-то сигнал, вызывающий включение определенных регуляторных генов. При формировании кратковременной памяти в синапсах используются циклический АМФ и протеинкиназа А, действующие внутри клетки и передающие сигнал, который вызывает выделение большего количества нейромедиатора. Мы с Гелетом выдвинули гипотезу, что при формировании долговременной памяти эта киназа проходит путь от синапса до ядра, где каким-то образом активирует белки, регулирующие экспрессию генов. Чтобы проверить гипотезу, нам нужно было определить, какой сигнал поступает от синапса в ядро, найти регуляторные гены, которые этот сигнал активирует, и затем определить, какие структурные гены включаются этими регуляторными генами, то есть какие гены отвечают за отрастание новых синапсов, лежащее в основе формирования долговременной памяти.Упрощенные нейронные цепи, которые мы получили в тканевой культуре (единственный сенсорный нейрон, связанный с единственным мотонейроном), давали нам биологическую систему, вполне подходящую для проверки наших идей. В чашках с этой культурой мы использовали серотонин в качестве возбуждающего сигнала, поступающего на сенсорный нейрон при сенсибилизации. Однократное введение серотонина (соответствующее однократному удару током в ходе обучения) говорило клетке о том, что раздражитель имеет сиюминутное, кратковременное значение, а пятикратное введение (соответствующее пятикратному повторению удара в ходе обучения) предупреждало о длительном, долговременном значении раздражителя. Мы установили, что введение в сенсорный нейрон циклического АМФ в высокой концентрации вызывает не только кратковременное, но и долговременное повышение силы синапса.

В нашей работе принял участие Роджер Цянь из Калифорнийского университета в Сан-Диего, и мы воспользовались разработанным им методом, который позволял увидеть, где в пределах нейрона сосредоточены циклический АМФ и протеинкиназа А. Мы обнаружили, что однократное введение серотонина повышает концентрацию циклического АМФ и протеинкиназы А преимущественно в районе синапса, а многократное приводит к еще более высоким концентрациям циклического АМФ, которые вызывают поступление протеинкиназы А в ядро, где она обеспечивает активацию генов. Последующие исследования показали, что активация генов осуществляется протеинкиназой А с помощью другой киназы, так называемой MAP-киназы, которая тоже связана с ростом синапсов и тоже поступает в ядро.

Повторение — мать учения

Тем самым мы подтвердили нашу гипотезу: для того чтобы многократное обучение вызвало долговременную сенсибилизацию (показывающую, что повторение — мать учения), необходимо, чтобы в ядро поступили соответствующие сигналы в форме киназ. Что делают эти киназы, оказавшись в ядре? Из опубликованных незадолго до того работ, выполненных на клетках, не относящихся к нервной системе, мы знали, что протеинкиназа А может активировать регуляторный белок CREB (cyclic АМР response element-binding protein — белок, связывающий элемент, реагирующий на циклический АМФ), который связывается с промотором (элементом, реагирующим на циклический АМФ). Это заставило нас предположить, что CREB может быть ключевым компонентом переключения, переводящего кратковременное усиление синаптической связи в долговременное и обеспечивающего отрастание новых связей. В 1990 году, после того как к нам присоединились два постдока, Прамод Даш и Бенджамин Хохнер, нам удалось установить, что CREB присутствует в сенсорных нейронах аплизии и действительно необходим для долговременного усиления синаптических связей, лежащих в основе долговременной сенсибилизации. Блокируя работу CREB в ядре сенсорного нейрона в культуре, мы препятствовали долговременному, но не кратковременному усилению связей. Это был поразительный результат: блокируя единственный регуляторный белок, мы блокировали весь процесс долговременных синаптических изменений! Впоследствии наш постдок Душан Барч, творческий человек и блестящий экспериментатор, обнаружил, что простого введения в ядро сенсорного нейрона CREB, фосфорилированного протеинкиназой А, достаточно для того, чтобы включить гены, производящие долговременное усиление этих связей. Таким образом, хотя меня давно учили, что гены нервной системы управляют поведением и безраздельно властвуют над нашей судьбой, исследования показали, что в нервной системе, как и в клетках бактерий, гены подчиняются среде. Их работой управляют события, происходящие в окружающем мире. Внешний раздражитель, такой как удар тока в заднюю часть тела животного, вызывает активацию модуляторных интернейронов, выделяющих серотонин. Этот серотонин действует на сенсорные нейроны, повышая в них концентрацию циклического АМФ, врезультате чего протеинкиназа А и MAP-киназа поступают в ядро и активируют белок CREB. Активация CREB, в свою очередь, вызывает экспрессию генов, которая меняет клетку в структурном и функциональном отношении.

В 1995 году Душан Барч обнаружил, что на самом деле в соответствии с предсказаниями, которые можно было бы сделать на основе модели Жакоба и Моно, существует две формы белка CREB: одна (CREB-1) активирует, а другая (CREB-2) подавляет экспрессию генов. Многократное действие раздражителя приводит к тому, что протеинкиназа А и MAP-киназа поступают в ядро, где протеинкиназа А активирует CREB-1, а MAP-киназа инактивирует CREB-2. Таким образом, для долговременного усиления синаптических связей требуется не только включение одних генов, но и выключение других (рис. 19–1). 19–1. Молекулярные механизмы кратковременного и долговременного привыкания. После этих замечательных открытий, сделанных у нас в лаборатории, меня поразили две вещи. Во-первых, мы видели, что модель регуляции генов Жакоба и Моно применима к процессу формирования памяти. Во-вторых, что открытая Шеррингтоном интегративная деятельность нейронов доходит до уровня ядра.

Меня изумила эта аналогия: на клеточном уровне на нейрон поступают возбуждающие и тормозные синаптические сигналы, в то время как на молекулярном один регуляторный белок CREB способствует экспрессии генов, а другой ее подавляет. Противоположное действие белков суммируется, обеспечивая работу механизма регуляции.Более того, противоположное регуляторное действие двух форм белка CREB обеспечивает наличие определенного порога для формирования памяти, который, вероятно, гарантирует обучение только важному, полезному для жизни опыту. Многократные удары током — это важный опыт для аплизии, точно так же, как умение играть на фортепиано или спрягать французские глаголы может быть важным опытом для нас: повторение — мать учения, потому что оно необходимо для долговременной памяти.

Но состояние эмоционального напряжения, например вызванного автомобильной катастрофой, в принципе может позволить обойти ограничения, обычно наложенные на долговременную память. В подобной ситуации в ядро может сразу поступить достаточное количество MAP-киназы, чтобы инактивировать все молекулы CREB-2, тем самым облегчая работу CREB-1, активируемого протеинкиназой А, и опыт запишется в долговременную память. Возможно, именно этим объясняются так называемые мнемические фотовспышки (flashbulb memories) — яркие воспоминания о вызвавших сильные эмоции событиях, которые человек может восстановить в памяти во всех подробностях (как я могу вспомнить то, что произошло между мной и Митци), как будто вся картина события мгновенно и глубоко отпечаталась в мозгу. Необычайно хорошая память, которую демонстрируют некоторые люди, может, в свою очередь, быть связана с определяемыми генетически особенностями работы белка CREB-2, ограничивающего активность белка-репрессора, активируемого CREB-1. Хотя обычно для долговременной памяти требуются многократные повторения обучения, разделенные периодами отдыха, иногда она может возникать и после однократного события, не связанного с эмоциональным напряжением. Способность к обучению с первого раза была особенно хорошо развита у знаменитого российского мнемониста Соломона Вениаминовича Шерешевского, который, казалось, никогда, даже после десяти с лишним лет, не забывал ничего, что запомнил с первого раза.

Большинство мнемонистов обладает более узкими способностями: они могут очень хорошо запоминать только какие-то определенные разновидности опыта. Некоторые люди обладают поразительной памятью на зрительные образы, партитуры, шахматные партии, стихи или лица. Некоторые знатоки Талмуда из Польши могут воспроизвести в зрительной памяти каждое слово на каждой странице двенадцатитомного Вавилонского Талмуда, как будто эта страница (одна из нескольких тысяч) находится у них перед глазами.

Для возрастной потери памяти (доброкачественной старческой забывчивости), напротив, характерна пониженная способность к консолидации долговременных воспоминаний. Этот возрастной дефект может быть связан не только с ослаблением способности активировать CREB-1, но и с недостаточной силой сигналов для снятия тормозящего действия CREB-2 на консолидацию памяти. Впоследствии было доказано, что обеспечиваемый CREB-белками перевод кратковременной памяти в долговременную работает одинаково у нескольких разных видов животных, что свидетельствует об эволюционной консервативности этого механизма. В 1993 году Тим Талли, специалист по генетике поведения из лаборатории в Колд-Спринг-Харбор на Лонг-Айленде в штате Нью-Йорк, разработал изящный метод изучения долговременной памяти, которая обеспечивает формирование приобретенного страха у мух. В 1995 году с Талли стал сотрудничать специалист по молекулярной генетике Джерри Инь, и вместе они установили, что для долговременной памяти дрозофилы необходимы CREB-белки. Как и у аплизии, CREB- активаторы и CREB-репрессоры играют в этом процессе ключевую роль. CREB-репрессор блокирует преобразование кратковременной памяти в долговременную.

Что еще поразительнее, у специально выведенных мух-мутантов, производивших CREB-активатор в избыточном количестве, наблюдались аналоги мнемических фотовспышек. После нескольких повторов процедуры обучения, в ходе которой определенный запах сопровождался электрическим ударом,у нормальных мух вырабатывалась только кратковременная память, вызывающая страх перед этим запахом, а у мух-мутантов такое же количество повторов обеспечивало формирование долговременной памяти. Со временем выяснилось, что тот же механизм, обеспечиваемый CREB-белками, играет важную роль во многих формах имплицитной памяти у множества других видов, от пчел до мышей и людей. Таким образом, совмещая анализ поведения вначале с клеточной нейробиологией, а затем с молекулярной биологией, мы смогли общими усилиями поучаствовать в закладке фундамента молекулярной биологии элементарных психических процессов. Тот факт, что механизм преобразования кратковременной памяти в долговременную при обучении несложным реакциям оказался одинаковым у множества простых животных, обнадеживал нас и подтверждал убеждение, что базовые механизмы работы памяти эволюционно консервативны.